世界を襲ったバイオハザードが収束してから数年が経った近未来。
ジル・バレンタインとゾンビの死闘を知る者は無く、いずれ起こり得るアンブレラと人類間の戦争「審判の日」を記憶するジルは、
後にTウイルスを開発するアンブレラ社への爆破未遂事件を起こした後、精神病患者として警察病院へ収監され、非人道的な拘束を受けていた。
ジルとタイラントとの間に生まれた息子のジョンは養父母の下に引き取られていたが、
最終戦争に備えるジルの偏った教育を受けたジョンは子供ながらにハッキングや武器の知識に精通している一方で、今では母の言動を与太話と断じながら非行に走る日々を送っていた。

ある日、時空を超えて再び2体のネメシスが送り込まれる。1体は10年前と同モデルのネメシスT型、もう1体は変形自在の液体金属で構成された最新モデルT-1000型。2体はそれぞれ共通の目標であるジョンを捜索し、ショッピングモールにいた彼をほぼ同時に発見する。
T-1000の襲撃からジョンを救ったのは、かつてサラを襲ったネメシスだった。T-1000の追撃を振り切った後、T-800は未来のジョンが過去の自分を護るため、鹵獲したT-800を再プログラムしてこの時代へ送り込んだことを告げる。
T-800はジョンの指示にはすべて従うようプログラミングされていた。T-800の出現によりサラの話が真実であることを知ったジョンは、T-1000の次の標的であるサラの救出に向かう。